AG Mayerle/Mahajan

Die AG Mayerle/Mahajan untersucht die molekularen, metabolischen und immunologischen Mechanismen von Pankreaserkrankungen – von akuter, chronischer und autoimmuner Pankreatitis bis hin zur Entstehung und Progression des pankreatischen duktalen Adenokarzinoms (PDAC). Wir erforschen, wie Entzündung, gestörte Geweberegeneration, metabolische Reprogrammierung und Zell-Zell-Kommunikation zwischen epithelialen Pankreaszellen, Immunzellen, Stromazellen und Fettgewebe Krankheitsverläufe prägen. Ein Schwerpunkt sind lipidabhängige Prozesse, die Membranorganisation, Signalweiterleitung und Immunzellfunktionen in entzündlichen und malignen Erkrankungen des Pankreas beeinflussen.

Unsere Forschung verbindet patientennahe Kohortenanalysen mit modernen präklinischen Modellsystemen, darunter genetisch veränderte Mausmodelle, Organoide, Zellkultur- und Ko-Kultursysteme, Einzelzellanalysen, räumliche Gewebeanalysen sowie Metabolomik, Lipidomik und Proteomik. Ziel ist es, krankheitsrelevante Signalwege, zelltypspezifische Programme und metabolische Schwachstellen zu identifizieren, die als Biomarker, therapeutische Zielstrukturen oder Ansatzpunkte für präventive und regenerative Therapiestrategien genutzt werden können.

Aktuellen Arbeiten der AG konzentrieren sich auf drei miteinander verbundene Forschungslinien: den Sphingolipid-Stoffwechsel in Entzündung und Tumorprogression des Pankreas, metabolische und inflammatorische Treiber der frühen Pankreaskarzinogenese sowie zelltypspezifische Therapie- und Diagnostikansätze bei entzündlichen Pankreaserkrankungen.

Sphingolipide sind wichtige Bestandteile biologischer Membranen und zugleich bioaktive Signalmoleküle, die Entzündung, Immunzellaktivierung, Zellüberleben und onkogene Signalwege regulieren. In diesem Projekt untersuchen wir, wie Störungen des Sphingolipid-Stoffwechsels zur Pathophysiologie der akuten Pankreatitis und zur Progression des pankreatischen duktalen Adenokarzinoms beitragen. Im Zentrum steht die SMPD1/ASAH1-Achse, die das Gleichgewicht zwischen Sphingomyelin, Ceramid und nachgeschalteten Sphingolipid-Signalen steuert. Bei der akuten Pankreatitis analysieren wir, wie SMPD1-abhängige Lipidsignale die Aktivierung von T-Zellen und Makrophagen beeinflussen. Im PDAC untersuchen wir, wie Veränderungen der Membranlipide KRAS-abhängige Signalweiterleitung, Tumorwachstum, Metastasierung und Therapieansprechen modulieren. Durch Lipidomik, funktionelle Modellsysteme und gezielte genetische Screens wollen wir lipidabhängige Schwachstellen identifizieren, die neue diagnostische und therapeutische Strategien bei entzündlichen und malignen Pankreaserkrankungen ermöglichen.

IAdipositas ist ein wichtiger Risikofaktor für das pankreatische duktale Adenokarzinom. In diesem Projekt untersuchen wir, wie viszerales Fettgewebe durch metabolische und entzündliche Signale die frühe Tumorentstehung im Pankreas beeinflusst. Im Fokus steht die Kommunikation zwischen Adipozyten, Immunzellen und epithelialen Pankreaszellen, die eine permissive Nische für frühe präkanzeröse Läsionen schaffen kann. Mithilfe experimenteller Modelle, Einzelzellanalysen, räumlicher Gewebeanalyse sowie Lipidomik und Metabolomik wollen wir Signalwege identifizieren, die zu Tumorinitiierung und Progression beitragen. Langfristig sollen daraus neue Ansätze zur Risikostratifizierung, Früherkennung und Prävention von Pankreaskrebs in adipositasassoziierten Risikogruppen entstehen.

Entzündliche Pankreaserkrankungen wie akute, chronische und autoimmune Pankreatitis sind durch komplexe Interaktionen zwischen epithelialen Zellen, Immunzellen, mesenchymalen Zellen und neuronalen Komponenten geprägt. In diesem Projekt untersuchen wir, welche krankheitsrelevanten Zellpopulationen Entzündung, Fibrose und gestörte Gewebereparatur antreiben und wie sie gezielt charakterisiert oder therapeutisch moduliert werden können.

Ein Schwerpunkt liegt auf der chronischen Pankreatitis. Mithilfe von Einzelzellprofiling und Prrx1-basierter Linienverfolgung untersuchen wir, wie mesenchymale Zellzustände Fibrose, Immunregulation und Gewebereparatur beeinflussen. Darauf aufbauend entwickeln wir Aptamer-basierte Strategien, um krankheitsrelevante Makrophagenpopulationen selektiv anzusprechen und therapeutisch zu modulieren. Ziel ist es, besser zu verstehen, welche Zell-Zell-Interaktionen über Ausheilung oder chronische Gewebeschädigung entscheiden, und daraus zelltypspezifische Interventionsstrategien abzuleiten.

Darüber hinaus nutzen wir zelltypspezifische Proteomik-Ansätze, um seltene entzündliche Pankreaserkrankungen wie die Autoimmunpankreatitis Typ 2 molekular besser zu charakterisieren. Durch die Analyse definierter Zellpopulationen direkt im Gewebekontext wollen wir krankheitsspezifische Proteinsignaturen identifizieren, die zur Diagnostik beitragen und neue therapeutische Zielstrukturen aufzeigen können.